Professor Carl-Gerhard Gottfries offentliggör opublicerat dokument

Jag brukar maila våra ME/CFS-experter i Sverige då och då. Oftast informellt då jag har någon fråga, eller vill belysa något som jag eller någon i min bekantskapskrets finner intressant, På det sättet är det ett bra klimat. Jag får emellanåt väldigt bra information. En del information kan jag använda men ibland får jag avvakta till de själva har publicerat, men jag får ofta veta vad som är på gång.

I just detta fall frågade jag om ME/CFS och samsjuklighet med anledning av den frågeenkät jag redovisade för en vecka sedan där det framgick att en stor andel av de med ME-diagnos även är diagnostiserade med en eller flera autoimmuna sjukdomar. Jag ville gärna ha deras synpunkter. Ett konsensus verkade i vart fall vara att samsjuklighet mellan ME och vissa autoimmuna sjukdomar är vanligt. Önskvärt är förstås att alltid forska enbart på en homogen ME-grupp utan i vart fall andra autoimmuna diagnoser för att på så sätt enklare få fram vad just ME beror på. I andra hand är det förstås viktigt att de med kombinationsdiagnoser även utreds, kanske mer då för individernas skull än att lösa ME-gåtan.

Hur som helst har Carl-Gerhard Gottfries vid Gottfriesmottagningen i Göteborg givit mig sin tillåtelse att offentliggöra hans skrivelse, som förvisso inte enbart har fokus på samsjuklighet. Dokumentet är dock intressant ur flera aspekter, inte minst vitamin B12 och B9 (folsyra) som de flesta med ME som testat vet om att det har en lindrande effekt på vissa symtom. Där har jag själv gjort en mindre undersökning. I övrigt beskriver Gottfries att de nu tillsammans med Björn Regland ser över samsjuklighet mellan fibromyalgi och hypothyreos. Båda diagnoserna, men främst fibromyalgi, är väldigt vanliga i kombination med ME/CFS.

Enbart inledningen är på engelska, därefter svenska

Bildkälla

In 1997, we published an investigation (Regland et al 1997) on homocysteine and vitamin B12 (cobalamin) in the cerebrospinal fluid (CSF), drawn from patients who fulfilled the criteria of both FM and chronic fatigue syndrome the former name for ME. In comparison with a large healthy control group, all eleven patients in the study had increased homocysteine levels in CSF, although the blood levels were not increased. The CSF-B12 levels were low, and CSF-homocysteine and CSF-B12 levels correlated significantly with ratings of mental fatigue. The results suggested a blockage of B12/B9 transport over the blood brain barrier.

Hos ME patienter ses en hypo methylering I en majoritet av vissa immun celler (Brenu EW, Staines DR, Marshall-Gradisnik SM (2014) Methylation Profile of CD4+ T Cells in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. J Clin Cell Immunol 5:228) and of DNA in genes associated with immune cell regulation (de Vega WC, Vernon SD, McGowan PO (2014) DNA Methylation Modifications Associated with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS ONE 9(8): e104757).

Although the reason for such hypomethylation can only be speculated upon, for the time being, it is interesting that the combined action of the vitamins B12 and folic acid play a fundamental role in providing methyl groups to hundreds of substrates in various elementary cell processes.

Diskrepansen mellan normalitet i blod och förhöjt homocystein nivå i likvor antyder en blockering av B12/B9 över blod-hjärnbarriären. Utflödet av vitaminerna från likvor-rummet kan antas vara normalt eftersom det är en mekanisk process via liqvorflödet. Hjärnan blir ”dränerad” på vitaminerna B12/B9, vilka vitaminer har grundläggande betydelse för att upprätthålla metyleringskapacitet i cellprocesser.

Naviaux et al. drog slutsatsen att ME ter sig som ett hypometabolt syndrom vilket bör kunna motverkas genom intervention med B9, B12, glycin, serin och B6, som alla är relaterade till homocystein-omsättningen. (PNAS 2016 Sep 13;113(37):E5472-80. doi: 10.1073/pnas.1607571113. Epub 2016 Aug 29.Naviaux RK, Naviaux JC, Li K, Bright AT, Alaynick WA, Wang L, Baxter A, Nathan N, Anderson W, Gordon E.)

Ett intressant förslag är att Megalin-receptorn, som finns i många organ i kroppen och selektivt binder ett antal olika ligander för transport över cellmembran är störd ev på grund av autoimmun aktivitet.

(Marzolo MP, Farfán P (2011 New insights into the roles of megalin/LRP2 and the regulation of its functional expression. Biol Res 44: 89–105 pmid:21720686

Moestrup SK, Birn H, Fischer PB, Petersen CM, Verroust PJ, Sim RB, et al. (1996) Megalin-mediated endocytosis of transcobalamin-vitamin-B12 complexes suggests a role of the receptor in vitamin-B12 homeostasis. Proc Natl Acad Sci USA 93: 8612–7 pmid:8710919

Birn H, Zhai X, Holm J, Hansen SI, Jacobsen C, Christensen EI, et al. (2005) Megalin binds and mediates cellular internalization of folate binding protein. FEBS J 272: 4423–30 pmid:16128811 )

Noteras bör att megalin har betydelse för återresorption av olika essentiella nutrienter, tyroxin i proximala njurtubuli, och för selektiv transport över plexus choroideus in till centrala nervsystemets likvorrum. Dysfunktion i megalin-receptorn kan också leda till att essentiella nutrienter och tyroxin förloras i urinen och leder till minskade nivåer i blodet, liksom det kan leda till blockering av motsvarande molekylers transport in till centrala nervsystemet.

Kan denna störning bero på autoimmuna processer dvs. att antikroppar bildas mot megalin?

Det finns en publikation från 1973 (Ellis FR, Nasser S. A pilot study of vitamin B12 in the treatment of tiredness. Br J Nutr 1973, 30:277-283.) där man i dubbelblind placebo-kontrollerad korsningsstudie behandlade 28 individer med subjektiv trötthet. Under en två-veckors period gavs 5 mg hydroxokobalamin intramuskulärt två gånger i veckan, alternativt en lösning av fenolrött i glasampull som väl matchade den med hydroxokobalamin. Efter uppehåll i två veckor upprepades proceduren med ”korsad” behandling i två veckor. Resultaten var signifikanta för en positiv klinisk effekt av hydroxokobalamin. En rimlig slutsats är att B12 i denna tämligen höga dosering gav evidens för värdet av vitamin B12 behandling vid trötthetsproblematik. Sannolikt hade dessa patienter i dag kallats chronic fatigue syndrom eller ME.

Gottfrieskliniken har seriöst undersökt möjligheterna att genomföra kontrollerad behandlingsstudie med 10 mg metylkobalamin som subkutan injektion till patienter med ME/FM. Tyvärr har det visat sig (hittills) omöjligt att finna ett placebopreparat med samma rödfärgning av urinen från behandlade patienter som kan godkännas ur säkerhetssynpunkt. Fenolrött godkänns inte numera, och något alternativ har inte kunnat uppbringas vid konsultation av tillverkaren av metylkobalamin.

Med 20 års erfarenhet från öppna studier, vill Gottfrieskliniken hävda att kombination av vitamin B12 och B9 utgör en behandling som inte skadar och ofta ger mycket god symtomlindring (Regland B, Forsmark S, Halaouate L, Matousek M, Peilot B, Zachrisson O, Gottfries CG. Response to vitamin B12 and folic acid in myalgic encephalomyelitis and fibromyalgia. PLoS One. 2015). De symptom som påverkas är i första hand centrala som ökad vakenhet och förbättrad koncentrationsförmåga samtidigt som känslan av brain-fog minskar. Effekten kommer ibland redan första eller andra behandlingsdagen och kan beskrivas som en kick, men kan också komma efter veckors behandling. Effekten avtar fyra till fem dagar efter en injektion varför patienterna är angelägna om en till två injektioner per vecka. Vi har erfarenhet av patienter som själv administrerar behandlingen och som behandlat sig över tio år.

Nyligen har en rapport kommit från en forskargrupp i USA där ett stort antal patienters läkemedelsbehandling följdes upp. Resultatet visade att B-vitaminbehandling (B6, B9 och B12) ökade risk för lungcancer hos äldre män som var rökare. Hos kvinnor sågs inget samband mellan B-vitamin behandling och lungcancer. Inga andra allvarliga biverkningar har rapporterats.

Vi tror knappast att B12/B9 brist är en del av ME-sjukdomens etiologi. Patienterna får centralnervösa symptom som följd av en ofta selektiv vitaminbrist i hjärnan, vilken i sin tur är en konsekvens av ME-sjukdomen.

Tillsammans med Björn Regland bedriver vi f.n. undersökning av hypothyreos hos patienter med fibromyalgi. Hos dessa patienter föreligger samsjuklighet med ME och hypothyreos.

Primär hypotes är att det finns individer med låg ämnesomsättning som ej kan upptäckas med de numera allenarådande laboratoriemarkörerna TSH, fritt Tyroxin och fritt Trijodotyronin. Vi vill hos väl utvalda patienter med fibromyalgi pröva alternativa laboratoriemarkörer som skulle kunna användas för att upptäcka den annars dolda formen av hypothyreos.

Även hos dessa patienter antar vi att autoimmunitet kan vara en orsak till hypothyreosen.