Året som gått (ME/CFS)

Jag ska försöka summera även detta år när det gäller ME
Först och främst kan vi konstatera att regeringen gav i uppdrag till Socialstyrelsen och SBU att utreda både möjligheten att ta fram behandlingsråd till sjukvården samt råd till försäkringskassan när det gäller sjukskrivning. De kunde dock inte leverera något med anledning av att de konstaterade att det helt enkelt finns för lite kunskap om ME. De förtydligade även att det avser ME enligt Kanadakriterierna. Många internationella studier har inte tagit hänsyn till de specifika PEM-kraven (ansträngningsutlöst försämring) som finns vid Kanadakriterierna, varför  evidensen anses vara mycket låg när det gäller de flesta studier – eftersom de inte är applicerbara på de som har ME enligt Kanadakriterierna.

Angående årets studier
De studier som presenterats under året har fortsättningsvis visat på avvikelser på gruppnivå. Men det är fortfarande ett steg till dess att man kan ta individuella provtagningar som visar på om man lider av ME. Så diagnosen måste fortsättningsvis sättas utifrån symtom. Även om flera symtomkrav finns kan symtomen variera från individ till individ. Att kroppens olika system är involverade verkar numera framstå som självklart. Att de inverkar på varandra är förståeligt. Men ännu har ingen förstått vad som är hönan eller ägget. Forskare har olika hypoteser och har riktat in sig på olika spår, vilket ni kan se längre ned avseende det axplock av studier som i huvudsak immunologen Rochelle Joslyn föredömligt sammanställt.

Open Medicine Foundation (OMF) fungerar som en sammanhållande länk när det gäller olika forskningar inom ME. Man kan läsa mer på deras sida om vilka studier de varit med och finansierat. Jag tänker inte recensera alla dess studier, men många av dem är intressanta. Inte minst forskningen som professor Jonas Bergquist vid Uppsala universitet ansvarar för. Han är f ö även medlem i OMF:s vetenskapliga rådgivande nämnd. Han mäter proteiner i cerebrospinalvätska och blodplasma från en grupp svenska ME-patienter. Några av de senaste uppdateringarna om Bergquists forskning är:

1. Steroid hormonell dysregulering
För att bestämma huruvida steroidhormoner ingår i patofysiologin för ME, kommer han att mäta nivåerna av 22 steroider i patientens plasma och friska kontroller.

2. Autoantikroppar
Preliminära data tyder på att vissa typer av autoantikroppar (specifikt de mot muskarin- och beta-adernerga receptorer) är vanligare hos ME-patienter än hos den allmänna befolkningen. 

3. Proteiner
Eftersom många studier tyder på neuroinflammatorisk inblandning i ME, mäter Bergquist också cirka 100 proteiner relaterade till smärta och neuroinflammation hos ME-patienter, patienter med kronisk smärta samt patienter med fibromyalgi.

OMF:s arbete med diagnostik
OMF arbetar på bred front och syftet är förstås att både finna tillförlitliga diagnostiska möjligheter, men givetvis även botemedel. Inom diagnostikområdet har de funnit några intressanta upptäckter.

1.  Nanoneedle
Rahim Esfandyarpour, PhD, i samarbete med Ron Davis, validerar och vidareutvecklar nanoneedle, som har visat att det kan vara möjligt  med blodbaserad diagnostik för ME. Testet innebär i princip att man mäter elektrisk impedans från en bloddroppe och hittills kan detta test skilja ME-patienter från friska kontroller.

2. Magnetic Levitation Device är något som Gozde Durmus, PhD, i samarbete med Ron Davis, PhD, har utvecklat. Det handlar om en magnetisk enhet som på något vis gör att man kan mäta densiteten på vita blodkroppar. Det  har nämligen upptäckts att vita blodkroppar från ME-patienter är mindre täta än från friska kontroller. Det observerades vidare att det fanns en korrelation mellan cellernas densitet och svårighetsgrad av symtom. Detta kan bli ett mycket billigt diagnostiskt test, och fler patienter kommer att testas 2018.

3. Deformerbarhetstest för röda blodceller
Mohsen Nemat-Gorgani, doktorand vid Stanford University och Anand Ramasubramanian, doktor i San Jose State University, i samarbete med Ron Davis, PhD, håller på att utveckla ett test som kan mäta blodflöde och deformerbarhet av röda blodkroppar. I preliminära resultat skiljer sig de röda blodkropparna från ME-patienter och friska kontroller i deras rörelsehastighet genom blodkärlen och graden av deformation. Detta har potential att vara ännu en biomarkör som bara skulle kräva en bloddroppe. 

3. Mitokondriellt Funktionstest
Julie Wilhelmy, i Ron Davis lab, har utvecklat ett test som mäter mitokondriell funktion. Detta test avslöjar en signifikant skillnad mellan aktiverade T-celler hos ME-patienter och friska kontroller. Instrumentet är även kommersiellt tillgängligt.

Vad är hönan eller ägget?
Kan grundorsaken vara tarmen som en del förespråkar? Att ME-patienter i många studier visats ha dysbios i tarmarna innebär förstås att bakteriefloran är i obalans. Problemet är att de studier som gjorts har haft olika inkluderande kriterier och ytterligare forskning behövs enligt den senaste översiktsstudien av  Marshall-Gradisnik S et al. 

Det lustiga är att en annan med samma namn; Trevor Marshall, är den som ligger bakom Marshallprotokollet. Enligt Marshallpatogenesen kännetecknas kronisk inflammatorisk sjukdom av dysreglering av de nukleära receptorvägarna som styr det medfödda immunsvaret. Exempelvis vitamin D-kärnreceptorn (VDR ) som har betydelse för många av kroppens antimikrobiella peptider(tillsammans med TLR2). Teorin är intressant då många receptorer är viktiga för metabolismen och där vet vi att många med ME har stora problem. I den senaste vetenskapliga publikationen skriver han tillsammans med Proal A att ME kan drivas av en patogeninducerad dysfunktion på grund av dysbios som i sig leder till varierande symtom baserat på patientens unika infektions- och miljöhistoria. De går så långt med hypotesen att ME i princip kan vara en infektionsutlöst autoimmun sjukdom beroende på denna obalans i tarmfloran. Istället för att då dämpa immunförsvaret bör man vad jag förstår gå på pudelns kärna och istället stärka immunförsvaret, som då kan slå ut de patogena mikroberna i tarmen (som i sig orsakar att antikroppar och/eller T-celler aktiveras).

Ämnet är intressant då ME oftast är infektionsutlöst, och infektioner påverkar tarmfloran, kanske även permanent? Jag har lite mer information på samma tema, men återkommer när jag fått OK att skriva om det.

Axplock av studier

Neurologi
Zinn, et al. kunde se skillnader i neurologisk aktivitet med EEG, ett test som registrerar elektriska mönster i hjärnan.

Nakatomi, et al. observerade utbredd neuroinflammation associerad med svårighetsgrad genom PET-skanning.

Boissoneault et al. och Shan, et al.  kunde med funktionell MRI (fMRI) se minskad minskad funktionell anslutning (mönster av växelverkan mellan hjärnans områden).

Barnden et al. upptäckte underskott i neural ledning inom hjärnstammen hos ME-patienter (Fukuda), och föreslår att en kompensatorisk ökning av myelin (”isoleringen” kring neuroner) kan uppstå i denna region och äventyra hjärnfunktionen.

Staud et al. utvärderade skillnader i cerebral blodflödesmönster efter en kognitivt ansträngande övning hos ME-patienter jämfört med friska kontroller.

Boissoneault et al. hittade cerebralt blodflöde och hjärtfrekvensvariationer (skillnader i tiden mellan hjärtslag) som kunde korreleras med utmattningsnivåer.

Kimura et al. uppmätte mikrostrukturella abnormiteter genom MR, och noterade signifikanta minskningar i fysikalisk neurologisk mätning i specifika regioner i förhållande till friska kontroller.

Rowe et al. identifierade flera ME-patienter vars cervikal ryggmärgsstenos bidrog till deras symtom, vilket indikeras av förbättring efter korrigering. Fallserien belyser vikten av noggrann neurologisk undersökning av patienter för detta tillstånd.

Även Hulens M et.al har gjort en översiktsstudie och konstaterat att ökat cerebrospinalt tryck kan leda till symtom överensstämmande med ME och även fibromyalgi. Sedan kan man undra om just dessa patienter uppfyller kriterierna för ME?

Naviaux har hypotesen om att ME kan involvera processer som påminner om autism och det faktum att de två sjukdomarna delar symtom på central sensibilisering (förändringar i det centrala nervsystemet som orsakar kronisk smärta), Bileviciute-Ljungar et al. har dock testat en patientgrupp, men observerade inte en förhöjd frekvens av autistiska drag (egen notering: Det har ju egentligen mindre betydelse, grundorsaken kan ju ändå vara liknande, även om man inte uppvisar samma symtom.).

Nilsson et al. testade en dopamin- och serotoninreceptoragonist – OSU6162 – i en klinisk studie och fann korrelativa men icke-signifikanta förbättringar i självrapporterad trötthet, särskilt i en subgrupp som mottog antidepressiva medel.

Immunologiska undersökningar visade sig vara det mest aktiva området för ME-forskning i år
Studier varierade i stor utsträckning, från grundläggande profilering och biomarkörs-sökning, till riktade uppföljningsbedömningar av specifika mekanismer och kliniska prövningar. På grundval av tidigare års banbrytande rapporter om autoimmunitet hos patientgruppen fokuserade flera studier på autoantikroppsdetektering och även terapeutiska försök till bättring.  Fördjupad karaktärisering av funktionella egenskaper hos multipla immuncelltyper (T, B, NK och röda blodkroppar) avslöjade ett spektrum av onormala fenomen i blodet hos ME-patienter, då även inkluderat ökad risk för celldöd, avvikande frekvenser av vissa cellundergrupper, och överflöd av proteiner som är kritiska för viktiga cellulära funktioner. Sökningen gav också bevis för ökad immunaktivering.

Scheibenbogen et al. genomförde en liten studie hos postinfektiösa patienter med förhöjda autoantikroppar mot ß2-adrenerga receptorer med användning av en teknik som kallas immunoadsorption, i vilken IgG-antikroppar är utarmade från blodet. Författarna mätte antalet minskade B-celler, plasmaceller och autoantikroppar. 7/10 patienter rapporterade kortvarig och 3/10 långvarig symtomförbättring enligt proceduren.

Günther et al. utnyttjade ett objektivt tillvägagångssätt för att utforska antikroppsspecificitet hos ME-patienter, vilket identifierar en unik signatur som skiljer patienter från friska kontroller.

Rekeland, et al.  analyserade serum från patienter från en rituximabstudie för att mäta nivåer av läkemedlet och antikroppar mot antikroppar (vilket skulle blockera dess aktivitet) hos patienter som svarade på behandlingen och de som inte bestämde om dessa faktorer påverkar resultaten. Koncentrationen av rituximab i patienternas blod skilde sig inte mellan responders och non-responders, och inga antikroppar mot antikroppar hittades.

Saha, et al. visade att ME-patienters röda blodkroppar (som levererar syre till vävnader) är mindre flexibla och förblir intakta när de passerar genom små utrymmen. Detta fenomen med minskad deformerbarhet observeras även vid sepsis och i sjukdomar med vaskulär dysfunktion, såsom diabetes. Samtidigt är total syremättnad och hemoglobin normalt hos patientgruppen.

Rivas, et al. dokumenterade lägre frekvenser av regulatoriska T-celler (som begränsar autoimmunitet), lägre nivåer av en herpesassocierad proliferativ receptor, NKG2C, på NK-celler och högre frekvenser hos en cytokinproducerande delmängd av NK-celler.

Cabanas et al. observerad reducerad TRPM3 jonkanalfunktion i NK-celler hos ME-patienter, vilket visar på funktionsnedsättning av dessa celler.

De Meirleir, et al. utförde en retrospektiv analys av ME-patienter och identifierande serumnivåer av immunmarkörer CD14, PGE2 och IL-8 som faktorer som skiljer patienter från friska kontroller.

Uhde et al. screenade blodet av en patientgrupp för nivåer av C-reaktivt protein, en markör för immunaktivering men fann inga signifikanta skillnader jämfört med friska kontroller, i motsats till de förhöjda nivåerna som observerades hos ”Lyme-patienter”.

Nguyen et al. identifierade två undergrupper av ME-patienter som stratifierades av norepinefrinnivåer och noterade att de med lägre nivåer upplevde större trötthet och hade högre nivåer av immungener C-reaktivt protein och TGF-p, medan de med högre norepinefrin uppvisade modulering i autonoma genuppsättningar.

Roerink et al. försökte replikera fynd av förhöjd TGF-p i patientblod men upptäckte att skillnader i teknisk bearbetning av prover ändrar denna mätning, en faktor som potentiellt förklarar avvikande fynd i tidigare cytokinstudier.

Castro-Marrero, et al. identifierade konsekvent låga omega-3-fettsyror hos ME-patienter, vilket tyder på ett proinflammatoriskt tillstånd.

De Vega, et al. kunde urskilja olika subtyper av ME-patienter med metyleringsmönster (ett mått på genaktivering) i sina immunceller, vilket länkade dessa profiler till specifika symptom.

Trivedi et al. utförde en epigenetisk studie som identifierade DNA-metyleringsmönster hos ME-patienter som återspeglar expression av gener som är involverade i immunsystemaktivering.

Yang, et al. fann uttryck av tre icke-kodande RNA som också är kända för att induceras genom medfödd immunaktiviering, varav två korrelerade med svårighetsgraden i sjukdomen.

Mandarano, et al. fann något minskad mångfald i tarmfloran och något ökad svampart i tarmarna hos en patientgrupp.

Wang, et al. identifierade skillnader i de orala mikrobiomprofilerna hos ME-patienter jämfört med friska kontroller.

Rajeevan et al. rapporterade resultat som visar att celler i blodet hos ME-patienter, och särskilt hos kvinnor över 45 år, har signifikant kortare telomerer (delar av DNA i ändarna av kromosomer), ett mått på för tidigt åldrande.

I en prospektiv studie av ungdomar efter akut EBV-infektion fann Pedersen et al. att trötthet 6 månader efter infektion associeras med sensorisk känslighet, smärta och aktivitet.

I en expansiv retrospektiv analys av resultat som följde HPV-vaccination hos ungdomsgrupper fann Schurink-Van’t Klooster et al.  ingen signifikant ökning av graden av uthållig trötthet eller ME efter vaccination.

POST EXERTIONAL MALAISE (PEM)
I år har PEM fått ett tydligt fokus som ett kritiskt definierande inslag hos ME-patienter. Det innebär kort och gott ansträngningsutlöst försämring, som ofta anses vara det värsta med ME.

Försök att mäta skillnader i objektiva biologiska faktorer efter ansträngning gav bevis för immunologisk aktivering.

Moneghetti, et al. identifierade förhöjda nivåer av flera inflammatoriska cytokiner som särskiljer patienter från matchade friska kontroller 18 timmar efter fysisk aktivitet.

Polli et al. fann ökad aktivering i immunsystemet efter fysisk aktivitet hos ME-patienter och inte hos friska kontroller.

Chu, et al. utförde en kvantitativ analys av patienternas beskrivningar av de symtom som upplevdes efter ansträngning för att ytterligare definiera PEM-erfarenheten.

Jason et al. genomförde en undersökning av patienters erfarenhet av PEM och utvecklade ett nytt frågeformulär för att bedöma bredden, svårighetsgraden och utlösande av dessa symtom. De upptäckte att tiden för PEM efter ansträngning, typen av utlösare och antalet och varaktigheten av symtomen är korrelerade med den övergripande fysiska funktionen, vilket visar att mer allvarligt funktionshindrade patienter upplever svårare PEM.

En metaanalys av Brown et al. avslöjade att PEM är unikt för ME-patienter jämfört med friska kontroller, och är därför ett avgörande inslag i sjukdomen.

ÄMNESOMSÄTTNINGSFEL
Ny forskning visar på en växande konsensus om metaboliska störningar hos ME-patienter, vilket indikerar ett hypometaboliskt tillstånd. Nyare bevis pekar på oegentligheter i lipid- och aminosyravägar, förutom störningar i energi, oxidativ stress, nukleotid, kväve och hormonmetabolism. Forskare har också undersökt hypotesen att metabola dysfunktion i immunceller skulle kunna leda till problem med immunsystemet.

En kommande analys av data från fyra metabolomiska studier (ett dataset från ett partnerskap med SMCI , Armstrong et al. (2015), Naviaux et al.(2016), Germain et al. (2017)) fann att skillnader mellan metabolitnivåer hos patienter och friska kontroller var mycket konsekventa.

Brown, et al. upptäckte att ATP-nivåer var opåverkade av behandling med metformin för att öka glukosupptagning, men fann att övergripande ATP-nivåer var lägre hos patienter än hos friska kontroller.

Nagy-Szakal, et al . jämförde blodmetaboliter med fekala mikrobiomprofiler och kliniska IBD-symtom för att identifiera metaboliska profiler som skiljer patienter från friska kontroller såväl som patienter med eller utan IBD.

AUTONOMA och ENDOKRINA NERVSYSTEMET MM
Flera studier har visat att ME-patienter särskiljer sig från andra kroniska tillstånd som involverar ortostatisk dysfunktion. Sovstudier har avslöjat bevis på autonom dysfunktion och endokrina studier har visat på minskade sköldkörtelnivåer och ökad kortisolkänslighet.

Rasouli et al. rapporterade att ME-patienter upplevde svårigheter jämförbara med fibromyalgipatienter för att upprätthålla en stående hållning.

Serrador, et al. fann att balansförmågan var försämrad i förhållande till friska kontroller och den bristande förmågan korrelerade med funktionell men inte mental status bland ME-patienter.

Miwa et al. observerade markant försämrad prestanda vid 10-minuters sittande och stående toleranstest hos ME-patienter.

Bozzini et al. har funnit en signifikant förhöjd hypotension hos ME-patienter.

Richardson et al. har genom ett viktat stående tidstest kunnat identifiera svårighetsgraden hos ME-patienter.

Roma, et al. fastställde att 10 minuters stående krävs för att noggrant diagnostisera POTS och fann att hjärtfrekvensmått som tas efter ytterligare 2-minuters stående är särskilt effektivt för att identifiera tillståndet.

Orjatsalo et al. detekterade högre blodtryck och sympatisk nervös aktivitet under sömnen samt lägre parasympatisk aktivitet under djup sömn än hos friska kontroller.

Castro-Marrero, et al. fann att smärta, autonom dysfunktion, dålig livskvalitet associeras med dålig sömnkvalitet.

Ruiz-Núñez, et al. observerade konsekvent låg T3-sköldkörtelhormonaktivitet i en stor patientgrupp.

Lynn et al. fann att blodceller från ME-patienter visade minskad inflammatorisk cytokinproduktion och minskad känslighet mot glukokortikoidreceptorsignalering med steroidhormoner jämfört med både stillasittande friska kontroller och patienter med Sjögrens sjukdom.

FUNKTION & LIVSKVALITET
Flera studier har visat kvantitativt den djupa graden av debility – dvs dålig livskvalitet och effekterna av social stigma – som upplevs hos ME-patienter i förhållande till andra invalidiserande sjukdomar.

Kingdon et al. konstaterade att ME-patienter är mer funktionshindrade än de med MS (multipel skleros).

Knight, et al. fann att ungdomar med ME har en sämre livskvalitet, akademisk prestation och förhöjd skolfrånvaro än sina friska kollegor.

Strand, et al. visade ett samband mellan smärta och minskad fysisk funktion och livskvalitet i en patientgrupp.

McManimen et al. visade en association av självmordstanker och depression med otillräckliga sociala interaktioner, vilket indikerar att sjukdomens stigma kan bidra till dålig psykisk hälsa hos vissa ME-patienter.

Källa

Vi får hoppas att även Sverige avsätter tillräckligt med forskningsmedel för att bidra till att lösa denna gåta – eftersom riksdag och regering nu vet att vi behöver veta mer om ME. Självklart måste pengarna gå till biomedicinsk forskning. Det är den enda forskning som kan leda någon vart för denna patientgrupp. Vi vet att en majoritet insjuknar efter infektion.

Gott Slut och Gott Nytt År!