Biomedicinska avvikelser hos ME/CFS-patienter

Jag har sammanställt det som jag finner är mest intressant om ME, i vissa delar även fibromyalgi. Självklart har jag långtifrån berört allt. Avsikten med denna sammanställning är förstås att min förhoppning är att mer ska göras för patientgruppen i Sverige.  Jag hoppas att det kan vara någon till nytta. Om det är något jag missat eller om ni annars har några synpunkter får ni gärna kommentera inlägget nedan eller maila mig på databas@outlook.com

Mats Lindström

Vad orsakar egentligen ME/CFS?
Vissa stödjer tanken att en enda patogen (t.ex. ett virus eller bakterie) orsakar sjukdomen medan andra ansluter sig till idén att ME/CFS beror på miljö, ett resultat av exponering för ett antal toxiner som skadar nervsystemet och immunsystem. En del tror att det är en komplikation av allt och att det blir för mycket för kroppen att hantera.

Var och en av dessa teorier genererar sin egen forskning, sin egen ström av tester, och egna behandlingsprotokoll. ME/CFS är en komplex sjukdom, vilket gör sökandet efter en orsak till sjukdomen väldigt svårt. Den dominerande teorin i USA är, eller har i vart fall varit, att ME /CFS orsakas av ett virus. Denna teori stöds av historien (ME/CFS-epidemier har ofta följt polioepidemier).Även influensaliknande symtom (svullna lymfkörtlar, sjukdomskänsla, halsont), och likheter med andra sjukdomar med virala etiologier, särskilt körtelfeber och postpoliosyndrom stödjer teorin. Det finns även teorier om att fästingrelaterade sjukdomar kan utgöra en relativt stor undergrupp där infektionerna blir persisterande och ME/CFS utvecklas.

Immunsignaturer
Forskare vid Columbia University (Mady Hornig m.fl.) upptäckte förra året ”distinkta immunsignaturer” i blodet hos ME/CFS-patienter, samt immunförändringar i det centrala nervsystemet. Det finns fortfarande mycket mer att lära och en angelägen fråga är hur immunologiska mätningar, som förändras över tid, om de även avser svårighetsgraden av sjukdomen.
Källa

Forskare vid Griffith University i Queensland, Australien har undersökt dessa aspekter i flera år, och deras senaste rapport jämför grupper av medfödda och adaptiva immunceller i både måttligt sjuka (rörliga) och svårt sjuka (hemmabundna) patienter. De använde ett antal resultatmått för att mäta svårighetsgraden av sjukdom, inklusive klassiska självkattningsskalor som exempelvis Bell Disability Scale.

Forskarna fann vissa förändringar i immunceller och deras receptorer över tid, särskilt i vissa naturliga mördarcellreceptorer. Men en viktig slutsats var att personer med svår ME/CFS har betydande förändringar i fyra huvudsakliga immunkategorier:

1. Invarianta naturliga mördar-T-celler (NKT-celler) – ökade jämfört med friska kontroller

2. Markörer på CD8 + T-celler – ökade jämfört med måttligt sjuka

3. Naturlig mördarcellreceptorer (NK-cellers aktivitet) – minskade jämfört med friska kontroller och måttligt sjuka.

4a. γδ T2-celler – ökade jämfört med friska kontroller och måttligt sjuka

4b. γδ T1-celler – minskade jämfört med friska kontroller och måttligt sjuka

Naturliga mördarcellsreceptorer (NK-celler) har särskild betydelse för immunförsvaret
En av de mest konsekventa avvikelser som rapporterats hos ME/CFS-patienter under de senaste 20 åren är att NK-cellerna har en lägre aktivitet än hos friska personer. NK-celler har en nyckelroll gällande tumörceller och virusinfekterade celler. En minskad aktivitet innebär självklart ett försvagat immunsystem. Det finns dock motsägelsefulla studier som gör att det inte behöver vara självklart att en ME/CFS-patient har lägre NK-cellsaktivitet.

En trolig förklaring till de flesta av skillnaderna i immunceller eller receptorer hos svårt sjuka ME/CFS-patienter är en pågående immunaktivering som svar på en infektion. Detta skulle kunna förklara de upphöjda CD8 + T-cellantal och andra fynd, såsom γδ T-celler förändringar.
Källa

KÄNDA AVVIKELSER HOS ME/CFS-PATIENTER I OLIKA STUDIER

CD4+ T-celler
Vi vet att det finns förändringar i CD4+ T-celler som kan stänga av T-cellsmedierad immunitet i slutet av en immunreaktion och undertrycka autoreaktiva T-celler. Enligt nedan studie har de även inverkan på metylering.
Källa

Neuroinflammation hos ME/CFS- och Fibromyalgipatienter
Hittills har en studie om neuroinflammation hos ME/CFS-patienter gjorts – Nakatomistudien fann bevis för neuroinflammation i cingulate cortex, hippocampus, amygdala, thalamus, mitthjärnan och ponsregioner i hjärnan. Det faktum att graden av den utbredda neuroinflammationen var starkt korrelerad med hur allvarlig trötthet, smärta, kognitiva problem och depression som fanns i ME/CFS-gruppen var positivt. Den japanska studien har funnit bevis för omfattande inflammation i hjärnan hos ME/CFS-patienter. De inflammerade områdena reglerar retikulära aktiveringssystem som påverkar vakenhet, smärtkänslighet, kognitiv nedsättning och humör.
Källa

Hjärnfeber
ME/CFS-patienter har i snitt 38 grader i hjärnan och frisk kontrollgrupp 37.5 grader. Förhöjd temperatur i hjärnan indikerar inflammation som kan leda till både utmattning och smärta i hela kroppen.
Läs mer här

Genmutation på MTHFR 677 och 1298
Genmutation på MTHFR 677 och 1298  är relativt vanligt varvid vitamin B12 och folsyra har svårare att omvandlas till metylerad form. Därav kan det vara så att de som har genmutation mår bättre av subkutant metylkobalamin och att man kanske bör använda metylfolat istället för folsyra. Uppskattningsvis är det ungefär hälften av alla med ME/CFS som mår bättre med denna typ av behandling även om det inte kan påvisas någon brist av B12/B9 i blod. Det verkar ovanligt att ta MTHFR-prov i Sverige.
Källa

Mjölksyra i hjärnan
Forskare i New York har mätt nivåerna av en metabolit som kallas laktat i cerebrospinalvätskan (den vätska som omger hjärna och ryggmärg) hos 19 ME/CFS-patienter, 31 personer med egentlig depression och 23 friska kontrollpersoner.

De genomsnittliga laktatnivåerna var högst i ME/CFS-gruppen (0,92 enheter) jämfört med friska försökspersoner (0,04). Gruppen med depression hade en mellanliggande nivå (0,40). Dessutom fann forskarna en signifikant korrelation mellan laktat och mental trötthet i ME/CFS-patienter, men inte hos deprimerade patienter eller friska kontroller.
Källa (sid. 13 i PDF-filen)

Hjärtfrekvensvariation
Dr Benjamin Natelson och Fumharu Togo genomförde 2013 en studie med 52 kvinnliga ME/CFS-patienter och såg samband mellan hjärtfrekvensvariation (HRV) och subjektiv sömnkvalitet. De 52 kvinnliga patienterna visade tecken på sömnstörningar i form av kraftigt minskad total sömntid, minskad sömneffektivitet, och förändringar i HRV jämfört med matchade friska kontrollpersoner.
Källa

Vitamin- och mineralbrist
Många har ofta låg nivå av D-vitamin. Brist på bl a magnesium, zink, kalcium, kalium och järn förekommer.

Låg blodvolym = POTS
Mycket tyder på att en majoritet av ME/CFS-patienter har för låg blodvolym (hypovolemi) vilket kan orsaka POTS, en sjukdom som kännetecknas av ortostatisk intolerans, vilket många med ME/CFS har problem med.
Källa

Hormonobalans
Det är vanligt förekommande med obalans i det endokrina systemet. Höga TSH-nivåer förekommer. Låga DHEA- och kortisolnivåer kan förekomma. Det är osäkert då få genomgått sådana tester.

AMPK-enzym
Forskare i Storbritannien har funnit att patienter med ME/CFS (Fukuda) har en defekt i en molekyl i samband med produktionen av ett protein som kallas AMP-kinas (AMPK). Enzymet har betydelse för uthållighet i musklerna. Quercetine och läkemedlet mot diabetes 2 (Metformin Bluefish) har visat sig påverka aktiviteten av AMPK-enzym.
Källa

Post-Extertional Malaise (PEM) påvisat – Avvikelser i syreupptagningsförmåga
Vid två-dagars cykeltest finns en signifikant skillnad på försämrad syreupptagningsförmåga.De mest betydelsefulla mätvärdena är aerobisk kapacitet (VO2peak) och syreupptagning vid anaerobiska tröskeln (VO2AT).
Källa

Post-Extertional Malaise (PEM) påvisat – Tarmbakterier återspeglas i blod efter fysisk ansträngning
Ökad förekomst av tarmbakterier återspeglades i ME/CFS-patienternas blod i upp till 48 timmars efter cykeltest. Rifaximin kan hjälpa vissa.
Källa

Heat Shock Protein 60 – autoimmunitet?
Professor Jonas Blomberg har funnit en ökad frekvens av en speciell sorts autoantikroppar, riktade mot en del av antigenet.
Källa

Cytokin-avvikelser
Vi vet att det är för mycket av flera pro-inflammatoriska cytokiner som bl a IL-1, IL-6 och IL-17A (Hornig). Fibromyalgipatienter har visats ha 3 gånger högre nivåer av IL-8 (Kadetoff). Att ME/CFS därmed är en neuroinflammatorisk sjukdom verkar vara klarlagt. Det är dock oklart vad som orsakar inflammationerna. Just nu pågår en studie i Holland gällande IL-1-hämmare. Studien skulle ha redovisats i juni 2016, men har till dags datum ännu inte publicerats..
Källa

IL-10
Vi vet att det förekommer lägre nivåer av IL-10, som är en antiinflammatorisk cytokin
Källa

Mögeltoxiner vanligt förekommande
104 av 112 st (93%) ME/CFS-patienter (jml Fukuda) hade mykotoxiner i urinen jämfört med 0% hos frisk kontrollgrupp.
Källa

Avvikelser av organsyror hos ME-patienter
Citronsyracykeln (TCA): ME-patienter hade signifikant högre värden av pyruvat och signifikant lägre värden av citrat samt isocitrat.
Ureacykeln: ME-patienter hade signifikant högre värden av ornitin och signifikant lägre värden av urea samt citrullin

Avvikelser i T-celler
ME/CFS-patienter har å ena sidan i genomsnitt ca 33 procentenheter färre minnes T-celler, å andra sidan i genomsnitt ca 40 procentenheter fler naiva T-celler än friska personer. Minnes T-cellerna benämns ”EM CD8+ T cells” och de naiva T-cellerna benämns ”Naïve CD8+ T cells”.
Läs mer här

Obalans i tarmen – Dysbios
Lågt antal lactobakterier och högt antal e.colibakterier verkar vara vanligt förekommande bland de ME/CFS-patienter som genomgår utländska tarmprover (erbjuds normalt inte i Sverige). Förekomst av obalans i tarmfloran bland ME-sjuka verkar vara mer regel än undantag.

83% av ME/CFS-patienter har enligt en studie dysbios, dvs en obalans mellan de goda och patogena tarmbakterierna.
Läs mer här

Se lista på vilka tarmbakterier som avviker här

Avvikande metaboliter 
Naviaux har bland annat funnit avvikelser avseende:

• Sfingolipider
• Fosfolipider
• Glykosfingolipider
• Puriner
• Microbiome

Läs mer här

Brist på TRPM3 i vita blodkroppar och brist på intracellulär kalcium
Nguyen T m.fl, (Australien) rapporteras för första gången en betydande minskning av proteinet TRPM3 på cellytan i NK- och B-lymfocyter, liksom minskad intracellulär kalcium hos ME/CFS-patienter jämfört med frisk kontrollgrupp.
Läs mer här

DISKUSSION

Immunförsvarets roll
De flesta patienter med ME/CFS har fått diagnosen efter insjuknande, i en kraftig infektion eller efter ett flertal infektioner som avlöst varandra. I vissa fall även efter vaccinationer och trauman. Frågan är om dessa infektioner/belastningar kan leda till att delar av immunförsvaret helt enkelt blir dysfunktionellt; försvagat och/eller skapar autoimmuna reaktioner. Jag är inte främmande för att det ospecifika immunförsvaret kan gå på ”sparlåga” medan det specifika kan gå på för fullt. Balansen kan vara störd. Det behöver nödvändigtvis inte vara så. Mycket tyder på att det ospecifika immunförsvaret blir försvagat i de fall ME/CFS utvecklas.

Typiskt för det ospecifika immunförsvaret är att det är kroppens första försvarslinje mot en patogen. Det svarar snabbt och kan känna igen olika patogener. Det kan attackera och ofta döda patogener genom att äta dem, släppa ut ämnen som skadar dem eller döda celler som blivit infekterade för att stoppa spridningen. Det har inget minne utan svarar precis på samma sätt om kroppen skulle bli attackerad av samma patogener ytterligare en gång och det kan även aktivera det specifika immunförsvaret.

Om det ospecifika immunförsvaret är ”kroniskt” försvagat krävs inte mycket för att man ska bli sjuk.

Att ”väcka” immunförsvaret med immunmodulerade läkemedel gör fler patienter med ME/CFS tillfälligt bättre – Varför?
I ett flertal kliniska studier har en majoritet av patienter med ME/CFS som behandlats med antivirala mediciner ofta mått bättre, i princip oavsett vilket läkemedel man använt – främst Valtrex och Valcyte, men även Nexavir och senast 4ME. Även ”Gottfries stafylokockvaccin” verkar ha haft positiv effekt, men i huvudsak enbart under behandlingstid. Efter avslutad behandling får de flesta återfall i sjukdomen.  I de studier man lyckats verkar det gemensamma vara att immunförsvarets förstärkning upphör vid behandlingens avslutande.

Det finns mycket mer att göra och Bragée utgör ett stort hopp i Sverige!
Förutom att genomföra betydligt fler provtagningar borde det finnas möjlighet att prova vissa etablerade behandlingsformer som visat sig fungera bra för ME/CFS-patienter och även fibromyalgipatienter i mindre studier, och som redan används vid andra sjukdomar. Vi får hoppas att Björn Bragée och hans klinik i Stockholm nu kan skrida till verket genom att så småningom ansöka om etiska tillstånd och prova olika behandlingsmetoder.

Förslag på olika behandlingar som kan fungera för undergrupper av ME/CFS
Flertalet olika forskningsresultat har visat att ME/CFS-patienter har dysfunktionellt immunförsvar, vilket mer eller mindre påverkar alla kroppens system, exempelvis gastro-intestinala systemet, endokrina systemet, lymfatiska systemet och centrala nervsystemet. Ingen vet egentligen orsaken.

Det finns hypoteser, med visst stöd, som gör gällande att det ospecifika immunförsvaret är för svagt, eller att det specifika immunförsvaret är för överaktivt (autoimmunitet). Det finns även teorier om att det kan röra sig om pågående infektioner av antingen bakterier eller virus. Utöver detta finns bevis för avgiftningsproblem hos ME/CFS-patienter – att det kan finnas en överkänslighet mot exempelvis tungmetaller och mögel, eller överexponering som orsak. Slutligen sägs genetik vara en faktor av varierande betydelse för utvecklingen av olika sjukdomar. I överensstämmelse med detta har ett antal möjliga områden för genetisk känslighet identifierats för ME/CFS i olika studier.

Man kan angripa problemet på två olika sätt

1. Leta efter orsaken
   Den behandling som nu finns riktas endast mot symtomlindring, eller att man försöker rätta till olika avvikelser i de olika organsystemen istället för att gå på grundorsaken – den som vi inte känner till. Forskning pågår men det kan ta mycket lång tid att finna ett botemedel. Att finna en biomarkör för hela patientgruppen tror jag inte på. Förhoppningsvis flera olika biomarkörer som kan visa att ME/CFS är ett sjukdomstillstånd som innefattar olika undergrupper.
2. Prova med olika behandlingar och se om, och vad som fungerar
   För att komma någon vart lite fortare föreslår jag att man helt enkelt inom ramen för kliniska studier antar olika hypoteser (det finns redan flera) och påbörjar behandling. Det torde då finnas en större framkomlig väg att nå snabbare resultat än att omvänt försöka analysera vad orsaken är. Självklart måste alltid risker för biverkningar vägas in.Förslagsvis skulle man kunna dela in patienterna i olika grupper utifrån klinisk bild och eventuella immunavvikelser, samt utifrån patientens önskemål.

Några förslag på behandlingar som kan vara lämpliga
Under vissa behandlingsformer har jag inbäddade länkat till min blogg med hänvisningar till lyckosamma studier, även om vissa är så kallade pilotstudier, men kan vara värda att följa upp.

• Behandling mot retrovirus (ARV-behandling) 
• Behandling för bl a svagt ospecifikt immunförsvar och virus (ex Ampligen)
• Behandling mot vektorburna infektioner
  Att testa en grupp med Tickplex och/eller ELISPOT för olika fästingrelaterade sjukdomar skulle definitivt vara intressant pm man därefter vid behov kan ge adekvat behandling efter tyska eller ILADS rekommendationer.
• Behandling mot autoimmunitet (ex. rituximab eller cyklofosfamid)
  
• Behandling med syrgas/syrgaskammare
• Behandling med Eporatio (EPO) för symtomgivande anemi
• Behandling för att switcha Th2-dominans till TH1
• Behandling med avancerad probiotikabehandling (ex. genom Sharam Lavasini)
• Behandling med immunglobulin (vid avvikande subklasser av antikroppar)