Länk till originalartikeln från Open Medicine Foundations hemsida

Fritt översatt:

Q1. Vissa människor hävdar fortfarande att ME inte är en riktig sjukdom, att det iställer sitter i sinnet. Har din upptäckt av medicinska avvikelser hjälpt till att splittra denna myt?
Ja. Det vi upptäckt är bevis på att ME är en ämnesomsättningssjukdom som påverkar mitokondriell energimetabolism, immunförsvar, GI funktion, tarmbakterier, det autonoma nervsystemet, neuroendokrina och andra hjärnfunktioner. Dessa 7-system är alla anslutna i ett nätverk som är i ständig kommunikation. Även om det är sant att du inte kan ändra ett av dessa 7 system utan att producera kompenserande förändringar.

Q2. Hur passar ME in med andra typer av hypometaboliska tillstånd eller syndrom?
Alla djur har olika sätt att reagera på förändringar i miljöförhållanden som hotar överlevnaden. Vi upptäckte att det finns en anmärkningsvärd enhetlighet till detta cellulära svar, oberoende av de många utlösare som kan orsaka tillståndet. Vi har använt termen, cell danger response (CDR) för att beskriva de kemiska egenskaper som ligger bakom detta svar. Historiska förändringar i säsongsbunden tillgång till kalorier, mikrobiella patogener, och andra miljöpåfrestningar har sett till att vi alla har ärvt hundratals till tusentals gener som våra förfäder använt för att överleva alla påfrestningar.

Kroppen reagerar olika på avsaknad av näring (t.ex. kalorirestriktion eller svält) jämfört med närvaron av patogener och toxiner. Vi kan klassificera två svar: ett enda steg som svar på avsaknad av näring, och en två-stegsprocess som svar på närvaron av ett hot. Båda svaren kompletteras med en återgång till normal metabolism och funktion. När näringsupptaget är allvarligt inskränkt eller frånvarande, kringgås CDR fullständigt, och flödet av näringsämnen genom metabolism minskas för att spara begränsade resurser i ett försök att ”överleva” svält. Detta kallas ofta ett kalorirestriktionssvar.

Å andra sidan, när cellen är utsatt för aktiv virala, bakteriella, eller svampangrepp, eller vissa typer av parasitinfektion, allvarliga fysiska trauma, eller till och med kronisk psykologiska trauman (som producerar en liknande kemisk förändring av metabolism), aktiverar detta två-stegsvaret. Det första steget är att akut aktivera CDR. Medfödd immunitet och inflammation regleras av de metaboliska funktioner i CDR. Aktivering av CDR sätter igång en kraftfull sekvens av reaktioner för att bekämpa hotet. Dessa är anpassade för att försvara cellen mot antingen intracellulära eller extracellulära patogener, döda och demontera patogen, begränsa och reparera skadan.

I de flesta fall är denna strategi effektiv och normal ämnesomsättning återställs efter några dagar eller veckor av sjukdom, och återhämtningen är fullständig efter några veckor eller månader. Till exempel, har bara få procent av människor som är akut infekterade med Epstein-Barr-virus (EBV) eller humant herpesvirus 6 (HHV6), eller borrelia fortsatt att utveckla kroniska symptom. Om CDR fortfarande är kroniskt aktiv, kan många typer av kroniskt komplexa sjukdomar uppstå. I fallet med ME, när CDR fastnar, eller är oförmöget att övervinna en fara, ett andra steg sparkar igång som innebär en sorts belägring , en metabolism som ytterligare avleder resurser från mitokondrier och binder viktiga metaboliter och kofaktorer för att göra dem otillgängliga för en invaderande patogen, eller verkar för att binda toxiner för att begränsa den systemiska exponeringen. Detta har effekten att ytterligare konsolidera hypometaboliska tillstånd. När hypometaboliska svar på hot kvarstår i mer än 6 månader, kan det orsaka ME och leda till kronisk smärta och funktionsnedsättning. Metabolism ger oss nu ett sätt att karaktärisera detta svar objektivt och ett sätt att följa den kemiska reaktionen på nya behandlingar i systematiska kliniska prövningar.

Q3. Ni talar om den kemiska signaturen som liknar ett tillstånd av dvala. Vilken typ av djur uppvisar en liknande signatur i viloläge?
Jag skulle inte använda termen viloläge för att beskriva ME. Människor intar inte viloläge. Viloläge är bara en av en handfull hypometaboliska status som har studerats i olika djur. Det finns många andra som går genom namn som Dauer, diapaus, dvala, estivation, kalorirestriktion, etc. Många miljöpåfrestningar utlöser hypometabolism hos människa. Inom vår erfarenhet, är just Dauer det som mest liknar ME än några av de andra hypometaboliska former som har studerats.

En av de viktigaste punkterna i vår studie är att ge andra forskare ett nytt verktyg för att analysera alla dessa hypometaboliska former, utvecklingsstadier, och syndrom så att likheter och skillnader objektivt kan studeras och att rationella behandlingsmetoder kan tas fram.

Q4. Är män och kvinnor verkligen så annorlunda?
Ja. Ca 40-50% av alla metaboliter som vi mäter i vår metod har en annan normal koncentration hos män och kvinnor.Dessa är inte alla relaterade till testosteron och östrogen. Bokstavligen – hundratals metaboliter – är avstämda till olika koncentrationer hos män och kvinnor. Vi fann att män och kvinnor delade 9 (45%) av de 20 biokemiska avvikelser som fanns hos ME-patienter. Elva avvikelser (55%) var mer framträdande hos män eller kvinnor.

Metabolismen hos en 25-årig man skiljer sig från en 35-årig man, på samam sätt som det kategoriskt skiljer sig från en 25-årig kvinna. I varje decennium av livet finns det många metaboliska förändringar som sker som en del av normal utveckling och åldrande. När korrekt ålders- och könsmatchade kontroller används, är metabolomik en av de mest kraftfulla verktyg som läkare och forskare använda sig av för att studera kroniskt komplexa sjukdomar.

Q5. Vad innebär de metaboliska förändringar som du identifierat hos ME-patienter avseende den senaste tidens intresse för epigenetik och metyleringsvägar?
Alla de kovalenta kemiska modifikationer av DNA och histoner som reglerar genexpression är resultatet av metaboliska förändringar som styrs av mitokondrier. Till exempel, alla DNA och histonmetyleringar är beroende av tillgången på SAdenosylmethionine (SAMe). Fosforyleringsreaktioner beroende av tillgången av ATP. Acetylering beroende på tillgång av acetyl-CoA. Demetylering beror på tillgången på syre och alfa-ketoglutarat. Andra demetyleringsreaktioner kräver tillgång till FAD + och generera peroxid. Deacetylering beror kritiskt på tillgången på NAD +. DNA ADP-ribosylering beror också på tillgången på NAD +. Den stora bränsleregulatorn AMP-kinas (AMPK) aktivitet beror på uppbyggnaden av AMP eller de novo purin biosyntes mellan AICAR (aminoimidazol karboxamid ribotid).

mTOR är en annan viktig barometer av cellulär bränslestatus. mTOR-aktivitet kräver tillgång till leucin. Alla dessa metaboliter som reglerar epigenetik och genuttryck styrs främst av mitokondriell metabolism. Detta är logiskt eftersom alla cellulära aktiviteter måste vara lyhörd för lokal resurs tillgänglighet och vara flexibla för att svara på eventuella hot som förändrar cellulär hälsa, och mitokondrier är de främsta monitorer och regulatorer av cellulär metabolism.

När det gäller cytoplasmiska metyleringsreaktioner som involverar folat och B12 metabolism, spelar mitokondrier också en viktig roll genom att reglera frisättningen av formiat, balansen av NADPH till NADP +, NADH till NAD +, FADH2 till FAD +, propionyl-CoA till succinyl-CoA, och glycin till serin. I slutändan, alla dessa mitokondriella reaktioner påverkar strömmen av substrat som metionin, cystein, glutation och taurinmetabolism. De bestämmer balansen mellan cellöverlevnad och död, och styr epigenetiska förändringar och genuttryck.

Q6. Hur kan denna studie leda till behandling av ME?
Denna studie fokuserade inte på behandling. Studien gör oss mycket hoppfulla att effektiva behandlingar kommer att utvecklas snart och testas i väl kontrollerade kliniska studier. Metabolism kommer att vara en viktig del vid klinisk prövning av nya behandlingar för ME-patienter.

Läs del 1 här

Läs del 2 här