Vilande EBV kan orsaka neuroinflammation (och ME?)

Bildkälla

Fakta
– EBV är världens vanligaste virus
– Uppskattningsvis 95 procent av den vuxna befolkningen har infekterats med viruset enligt Centers for Disease Control and Prevention (CDC), men färre än hälften har upplevt en aktiv sjukdom
– EBV är ett herpesvirus som kan orsaka körtelfeber och flera olika typer av tumörer
– När en person är infekterad, förblir viruset vilande i kroppen och kan reaktiveras utan att orsaka symtom på sjukdom

Vilande Epstein-Barr-virus kan orsaka sjukdomsalstrande proteiner
Gång på gång har vi hört och läst att EBV inte är det som upprätthåller sjukdomen vid ME, för man har kunnat visa att patientgruppen inte genomgående har fler antikroppar mot EBV jämfört med friska. Vi vet dock att de allra flesta insjuknat pga av EBV. Då borde det kanske finnas ett samband med vad som upprätthåller sjukdomen ME? Kan det ändå inte vara EBV som faktiskt är den egentliga orsaken?

Det pekar nu mot att de som inte har en fullt reaktiverad  EBV-infektion trots allt kan lida av att EBV ligger latent i cellerna, ofta i B-cellerna. Aktiviteten är låg och reaktiveringen kan vara partiell, varför mätbara antikroppar inte kan ses vid serologitest. Proteinet som utsöndras och sannolikt skapar sjukdomskänslan heter dUTPase.

Vi backar bandet så ni får helheten
En av mina favoritforskare – Martin Lerner – som tyvärr gått bort, har genomfört omfattande forskning på ME kopplat till virus. Hans forskning har nu återupptagits (se längre ner).

Martin Lerner, professor i internmedicin vid Oakland University, hade hypotesen att ME-patienter kan uppleva partiell virusreaktivering. Trots att patienter kan visa negativt för  antikroppar mot virus kan de ändå återhämta sig från ME efter långvarig antiviral behandling. Han använde sig av ett antiviralt läkemedel, valaciclovir, som hämmar celldelningen (DNA-polymeras). Eftersom hans behandling fungerade i en del fall så började han undergruppera sina patienter och han använde en mycket känslig laboratoriemetod för att upptäcka om de innehöll antikroppar mot två speciella Epstein-Barr-virusproteiner, DNA-polymeras och dUTPase. Proteinet dUTPase produceras tidigt under viral reaktivering, varför det är ett sätt att kunna påvisa att reaktivering av virus pågår.

Förstudien som ligger till grund för nuvarande forskning
År 2012 tog Lerner blodprov från sex ME-patienter. Fem hade identifierats som en EBV-undergrupp, och den sjätte hade både EBV och en bakteriell saminfektion. Som jämförelse samlades blodprover från 20 friska matchande kontroller.

Samtliga ME-patienter hade något av proteinerna (vilket visar på reaktivering). Totalt var 78,8 procent av serumproverna från de sex ME-patienterna positiva för antikroppar mot DNA-polymeras och 44,2 procent var positiva för antikroppar mot dUTPase. Inga antikroppar mot dessa två proteiner upptäcktes i de 20 kontrollproverna.

Jämförelse mellan ME-patienter (Case) och friska (Control)

Bildkälla

”Var och en av de sex hade antikroppar mot DNA-polymeras eller EBV-dUTPase och dessa antikroppar kvarstod under cirka 408 dagar,” sade Lerner. ”Och antikroppsnivåerna var utomordentligt höga.” Höga halter av antikroppar som cirkulerar i blodet kan därför innebära långvarig immunaktivering mot dessa proteiner.
Källa

Ny forskning om dUTPase
Flera olika forskare har nu börjat intressera sig för att EBV kan reaktivera partiellt utan att nya celler infekteras. Detta leder till att patienterna därmed inte får utslag på blodanalyser för att påvisa viruset. Man har uppenbarligen letat efter fel antikroppar. Det är antikropparna mot de skadliga proteinerna som är av intresse.

Epstein-Barr Virus-dUTPase inducerar neuroinflammatoriska mediatorer (ME/CFS)
Williams P. Lafuse et al. Ohio State University publicerade denna intressanta studie i maj 2019:

Sammanfattning
Neuroinflammation är vanligt vid ME, men den underliggande mekanismen eller mekanismerna som är ansvariga för initiering och/eller främjande av denna process är i stor utsträckning okänd. Flera rapporter har emellertid föreslagit en roll för Epstein-Barr-virus (EBV), men dess potentiella roll, om någon, i den neuroinflammatoriska processen har inte tagits upp. Till stöd för detta har vår forskargrupp funnit att EBV-proteinet deoxyuridintrifosfatnukleotidhydrolas (dUTPase) inducerar ångest och sjukdomar hos möss. Vi fann också att en undergrupp av ME-patienter uppvisade långvariga och signifikant förhöjda neutraliserande antikroppar mot ptoteinet EBV-dUTPase i serum, som korrelerade med ME-symtom.

En större ME-studie bekräftade vidare att en signifikant andel av patienter med ME (30,91% -52,7%) samtidigt producerade antikroppar mot flera humana herpesviruskodade dUTPaser och / eller humant dUTPase. Sammantaget tyder dessa resultat på att EBV-dUTPase-proteinet kan vara involverat i den neuroinflammatoriska processen som observerats hos ME-patienter.

Metod
Med användning av mänskliga immortaliserade astrocyter, mikroglia och cerebrala mikrovaskulära endotelceller utförde vi (0-24 h) försök med EBV dUTPase protein (10 μg / ml) för att bestämma vilken effekt det kan ha på uttryck av gener som är involverade i BBB-permeabilitet, astrocyter och mikrogliacellsfunktion, tryptofanmetabolism och synaptisk plasticitet genom kvantitativ omvänt transkriptionspolymeraskedjereaktion (qRT-PCR). Parallellt genomfördes in vivo-studier i kvinnliga C57Bl / 6-möss. Möss injicerades intraperitonealt med EBV-DUTPase-protein (10 μg) eller vehikel dagligen i 5 dagar och hjärnorna samlades och bearbetades för vidare qRT-PCR-analys av in vivo-effekten av dUTPasen på dopamin / serotonin och y -aminosmörsyra / glutamatvägar, vilka är viktiga för hjärnfunktionen,

Resultat
EBV dUTPase-protein förändrade uttrycket in vitro (12 av 15 gener och 32 av 1000 undersökta proteiner) och in vivo (34 av 84 undersökta gener) av mål med centrala roller i BBB-integritet / funktion, trötthet, smärta synapsstruktur och funktion, liksom tryptofan, dopamin och serotoninmetabolism.

IMPLIKATIONER: Data tyder på att EBV-DUTPasen i en delmängd av patienter med ME / CFS kan initiera en neuroinflammatorisk reaktion, vilket bidrar till utmattning, överdriven smärta och kognitiva funktionsnedsättningar som observerats hos dessa patienter.

Kan dUTPase inhiberas?
Forskare i Japan har inlett en fas 1-studie för att prova en dUTPase-inhibator kallad TAS-114 i samband med behandling av tumörer.
Källa

Forskare tittar även på andra möjligheter.
Läs mer

NEDAN ÄR ETT INLÄGG JAG GJORDE FÖRRA ÅRET OM BL A LERNER

Martin Lerner körde ”all in” på virusspåret
Martin Lerner (MD), en av mina favoriter som tyvärr gick bort för några år sedan, har sedan 1993 haft hypotesen att orsaken till ME i många fall beror på långvarig infektion med herpesvirus (det finns 8 olika herpesvirus).

Det viktigaste av dessa är Epstein-Barr-virus (EBV), men Lerner har även identifierat två andra herpesvirus som ett särskilt problem hos patientgruppen, nämligen cytomegalovirus (CMV) och human herpesvirus 6 (HHV-6). Han har visat att det hos patientgruppen finns icke-permissiv replikering av virus. Med detta menar han att det finns tillräckligt med viral replikation som pågår i celler för att störa cellulär metabolism och orsaka celldöd (läs längre ner om eATP och Suramin), men inte tillräckligt för att resultera i ett positivt DNA- eller antikroppssvar vid vanlig diagnostik. Det innebär att en kronisk infektion inte kan upptäckas genom vanlig diagnostik som antikropps- och PCR-diagnostik. Det här uttrycker även i hög grad Dr John Chia, som menar att många patienter med ME har pågående virusinfektion som han beskriver ”går under radarn”. Det här är lite som en HIV-infektion, där viruset befinner sig i cellerna, och immunsystemet inte kan agera som vanligt. Samtidigt vet vi att många med ME agerar som att de har en eller aktiva infektioner. Neuroinflammation och pro-inflammatoriska cytokiner och en tarmflora som är i obalans har kunnat bevisas. Detta påverkar förstås hormonbalansen och inte minst det autonoma nervsystemet, eftersom kroppen är utsatt för fysisk stress. Det parasympatiska nervsystemet går på sparlåga och det sympatiska går för fullt. Därav alla symtom som POTS, dimsyn, låg metabolism, sömnsvårigheter, svårighet att reglera kroppstemperatur mm, för att inte tala om energilöshet och ansträngningsutlöst försämring.

Fyra ”Lerner-studier” visar att långtidsbehandling med antivirala medel fungerar
Lerner tittade på 106 fall av ME och fann EBV ensamt endast i 28% av dessa fall. I ytterligare 53% av fallen fanns det Epstein-Barr-virus kombinerat med CMV eller HHV-6, vilket innebär att EBV var involverat i totalt 81% av patienterna med ME.
Källa

Lerner har även behandlat 142 ME-patienter med förhöjda antikroppar (IgG) mot HHV-6, EBV eller CMV med antivirala läkemedel. Han fann att 75% förbättrades avsevärt och fortsatte att förbättras vid uppföljning 2-3 år senare.
Källa

Doseringen är kraftig
Lerner ordinerar valaciklovir (Valtrex) med en dosering på 1000 mg var sjätte timme (dvs. 4 gram per dag)

Lerner har fått efterföljare som mer eller mindre replikerat hans forskning…

Några antivirala studier (herpesvirus)
Infektionsspecialist Jose Montoya, MD, från Stanford University har publicerat en öppen studie av 61 ME-patienter med förhöjda virala antikroppstitrar (IgG) som behandlades med långsiktig antiviral terapi (Watt 2012). Av 61 patienter som behandlades med valganciklovir (Valcyte) upplevde 81% en signifikant förbättring av kognitiv funktion.

Antikroppstitrar ansågs förhöjd om patienterna hade HHV-6 IgG > 1: 320, EBV EA > 1: 160 och EBV VCA > 1: 640 (Quest / Focus Diagnostics). Dr Montoyas studie fann också att patienter med förlängd behandling (6 månader eller mer) var mer benägna att svara bättre på behandlingen.

Valaciclovir (Valtrex) verkar fungerar på många
Psykiatrikern Theodore Henderson har med den antivirala medicinen Valacyclovir nyligen behandlat 30 barn med ME (jml Fukuda). 85% blev bättre efter 3 månader och 92% efter 5 månader . Han har för övrigt behandlat 200 vuxna och resultatet av det kommer att redovisas inom kort. Resultatet verkar dock i allt väsentligt överensstämma med förstudien som genomfördes med barnen.
Källa

52% av ME-patienter med Epstein Barrvirus och/eller HHV-6 blev bättre efter behandling med läkemedlet valganciklovir.
Källa

30 st ME-patienter med förhöjda IgG-antikroppar mot HHV-6 och Epstein Barrvirus
behandlades med läkemedlet valganciklovir i en dubbelblind, placebokontrollerad
studie under 6 månader. Den mentala tröttheten minskade och den kognitiva förmågan
förbättrades.
Källa

Valaciclovir kan fungera mot EBV
I en mindre studie 2002 provade man ett antiviralt läkemedel, valaciclovir, som hade verkan mot Epstein Barrvirus på 19 st CFS-patienter. 16 st blev bättre efter 6 månaders behandling.
Källa

Dr Dantini hävdar att ca 75% av alla med ME och fibromyalgi har en aktiv herpesinfektion
Han led själv av sjukdomen och behandlade sig med antivirala läkemedel och blev frisk efter 6 månader. Han har behandlat ME- och Fibromyalgipatienter med stor framgång. 75% av dem blir friska. Behandlingstiden har varierat mellan 6-17 veckor. På en hälsoskala (1-10) hade patienterna före behandling i snitt 1.92 och efter behandling 7.64. Han använder oftast Famvir eller Valtrex. Han undviker Valcyte pga av biverkningarna. Förutom antiviral behandling måste patienterna även lägga om kosten då födoöverkänslighet och allergier är vanligt hos dessa.

Precis som Montoya och Lerner är Dantini av uppfattningen att IgG inte enbart är ett mått på att det finns antikroppar mot en utläkt infektion. Han gör bedömningen att det är en pågående infektion om antalet titrar av IgG överstiger normalvärde med 4 ggr.
Källa

Famvir i kombination med Celebrex fungerade bra i en fas II-studie mot fibromyalgi
Dr. William Pridgen märkte att de som fick kombinationen av ett antiviralt läkemedel Famvir och det antiinflammatoriska läkemedlet Celebrex förbättrades dramatiskt över tid. De rapporterade inte bara en minskning i deras gastrointestinala problem, de fick även mindre smärta, trötthet, huvudvärk och andra symptom som vanligen förknippas med fibromyalgi. Efter en lyckad fas II-studie 2014 kommer en fas III-studie genomföras nästa år med ett kombinationsläkemedel IMC-1, som sannolikt innehåller Famvir och Celebrex eller motsvarande. Hane antog dock att Herpes-simplexvirus typ 1 (HSV1) , som vanligen förknippas med munsår kan vara boven i fibromyalgi. De flesta människor kan tvinga viruset att gå in i dvala, men inte alla. Pridgen tror att viruset förblir aktivt i mag-tarmkanalen och möjligen i bihålorna och bäckenregionen.
Källa

Kogelnik m.fl. (2006) använde valganciklovir hos patienter med förhöjda antikroppstitrar (IgG) mot humant herpesvirus-6 (HHV-6) och Epstein-Barrvirus (EBV). Tolv patienter med långvariga symptom på dysfunktion i centrala nervsystemet (CNS) befanns ha mycket förhöjda antikroppstitrar (IgG) mot humant herpesvirus-6 (HHV-6) och Epstein-Barr-virus (EBV). Alla patienter hade följande neurokognitiva symtom: nedsatt kognitiv funktion, sömnstörningar, dåligt korttidsminne och trötthet.
Forskarna försökte avgöra om förhöjda antikroppar (IgG) mot EBV och HHV-6 indikerade kronisk viral aktivering hos patienter med CNS-dysfunktion och om deras symtom kunde förbättras genom att undertrycka viral aktivitet med valganciklovir.

12 patienter som varit sjuka i mer än ett år (median 3 år, intervall 1-8 år) behandlades med 6 månaders valganciklovir i en öppen studie. 9 av 12 (75%) av patienterna blev signifikant bättre och kunde återgå till arbetslivet och även återuppta fritidsaktivitet på heltid. EBV IgG-titer sjönk från 1:2560 till 1:640 och HHV-6 IgG titer föll från 1:1280 till 1:320. Inga allvarliga biverkningar observerades bland de 12 patienterna. Denna studie tyder på att alltför höga IgG-värden är ett likhetstecken med en aktiv infektion trots avsaknad av IgM som normalt påvisar aktiv infektion.
Källa