Ny upptäckt av att administrera läkemedel till hjärnan

Detta med blod och hjärnbarriären…
Sedan jag startade denna blogg har jag återkommande tagit upp problematiken med att kunna administrera läkemedel till hjärnan (centrala nervsystemet). Även det allra första blogginlägget för tre år sedan handlade om just det. De sjukdomar som sätter sig i hjärnan kan vara svårbehandlade. Det kan exempelvis röra sig om autoimmuna sjukdomar eller infektioner. Gemensamt för dessa är att immunförsvaret arbetar och skapar inflammationer.

De flesta känner till att inflammationer  skapar problem, i synnerhet om inflammationen är i hjärnan. I första hand är inflammation viktigt, det ingår i immunförsvaret för att attackera patogener. Om inflammationen blir långvarig och omfattande kan det leda till olika symtom, som nedsatt kognitiv förmåga,  energilöshet, smärta, koordinationsproblem, och då inte enbart lokaliserat till hjärnan, utan hela kroppen påverkas. Därför är det oerhört viktigt att det finns effektiva läkemedel som kan slå ut infektioner ”på andra sidan” barriären. Om det inte är en infektion utan rör sig om autoimmun sjukdom, är det lika viktigt att lyckas få inflammationshämmande och immundämpande läkemedel att ”nå över”.

Det är väl ingen hemlighet att jag därför intresserat mig för liposomal form, där verkningsämnet genom ultraljud tas ner i nanostorlek och därigenom lättare kan passera blod-hjärnbarriärren och göra nytta. Det finns många studier, men ännu har jag inte sett något framtaget läkemedel baserat på denna teknik. Det kan bero på svårigheten att rikta läkemedlet. Nanopartiklar kan nämligen sprida sig överallt, även där man inte vill ha dem.

Att administrera läkemedel genom näsan blir vanligare. Här rör det sig om måbra-hormonet oxytocin

Ny teknik framtagen – hjärnan ska bli tillgänglig genom näsan
Det pågår forskning på olika ställen i världen, bl a i Sverige (se även längre ner). Igår kunde man läsa en vetenskaplig artikel om ett forskarteam vid Washington University i St. Louis, som har utvecklat en ny generation av nanopartiklar där leveransen sker genom näsan.

”Det rör sig om en nano-nässpray, och det kan ge en terapeutisk dos av medicin för att nå hjärnan inom 30 minuter till en timme”, sade forskaren Ramesh Raliya. Han sade vidare:
”Blod-hjärnbarriären skyddar hjärnan från främmande substanser som kan skada hjärnan, men när vi behöver leverera något där, och komma igenom denna barriär är det svårt och invasivt. Vår icke-invasiva teknik kan leverera läkemedel via nanopartiklar, med mindre risker och bättre svarstider.”

Det nya tillvägagångssättet är baserat på tekniska principer som tillåter alstring av monodispersa nanopartiklar, som kan avsättas på de övre regionerna av näshålan via diffusion.  Det består av guldnanopartiklar med reglerad storlek, form och ytladdning.

Nanopartiklarna märktes med fluorescerande markörer, vilket gjorde att forskarna kunde spåra deras rörelse. (Egen notering: Detta ska nog inte förväxlas med kolloidalt guld, som förvisso består av nanopartiklar. Detta verkar vara en mer ”förädlad ” variant med mer riktad verkan).

”Den kortaste och möjligen den lättaste vägen till hjärnan är genom näsan”, sade Barani Raman, docent i medicinsk teknik.

Nästa fas av forskning involverar sammansmältning av guldnanopartiklar med olika läkemedel, och med hjälp av ultraljud för att rikta en mer exakt dos till specifika områden i hjärnan, vilket skulle vara särskilt fördelaktigt vid hjärntumörer. De hoppas kunna använda fokuserat ultraljud så att de kan styra partiklarna för att samla de på just rätt ställe.

Övriga sätt för passage av blod-hjärnbarriären

Bildkälla

”Porten” till blod- och hjärnbarriärren (BBB) släpper inte igenom alla molekyler
Leverans av läkemedel till hjärnan och centrala nervsystemet (CNS) är en stor utmaning inom läkemedelsutvecklingen eftersom bristen på effektiva behandlingar genererar höga direkta och indirekta kostnader då en stor andel av befolkningen lider av inflammation och/eller infektioner i centrala nervsystemet (CNS).

Att satsa ytterligare på forskning i syfte att få fram mer effektiva läkemedel som i större utsträckning kan passera blod- och hjärnbarriären (eng. blood brain barrier, BBB) skulle inte bara öka välbefinnandet hos många människor, utan även avsevärt minska hälso- och sjukvårdskostnader. Dock måste fler hinder övervinnas för att möjliggöra aktiva läkemedelsföreningar att nå sina mål i terapeutiskt relevanta mängder. De hinder som åsyftas är inte enbart förmågan att få fram effektiva läkemedel som kan passera BBB utan till synes den konservatism som råder i Sverige avseende hur flera olika olika infektionssjukdomar ska behandlas, inte minst vektorburna infektioner.
Källa

Lite om vad som görs eller är på gång
Utveckling av läkemedel som kan passera BBB är en av de största utmaningarna inom medicinen idag. Institutionen för kemi och biomedicin, Linnéauniversitet, har erhållit 2.3 miljoner kr av Vinnova för att utveckla små, stabila proteiner som har egenskapen att kunna korsa BBB. Projektet pågår 2016 – 2018 och ska bli intressant att följa.
Källa

Exempel på hur man kan passera BBB
Ett forskarteam vid Sunnybrook Health Sciences Centre i Toronto använde fokuserat ultraljud för att tillfälligt och riktat öppna blod-hjärnbarriären. De hävdar att de var först ut att ”öppna porten” till BBB.
Källa

Lite på samma tema
Man kan förbättra passagen genom makromolekyler, inklusive liposomer, nanopartiklar, miceller, och polymerkonjugat. Även med hjälp av fysiska stimuli såsom ultraljud och elektromagnetiska fält (EMF) kan barriären tillfälligt öppnas och koncentrerat läkemedel kan levereras.
Källa

Patologiska tillstånd 
Det har även konstaterats att barriären ibland kan öppna sig vid olika patologiska tillstånd vilket möjliggör ”läkemedelstransport” in i hjärnan. Det kanske därför vissa blir bättre i sin kroniska sjukdom vid förkylningar och vanliga infektioner om man samtidigt intar antiinflammatoriska preparat som då kan passera barriären?
Källa

I denna studie har man kunnat visa att virus öppnar barriären

Exempel på läkemedel som kan passera BBB
Vissa läkemedel, t.ex., isoniazid, pyrazinamid, linezolid, metronidazol, flukonazol, och vissa fluorokinoloner uppnår en AUC CSF / AUC S -förhållande nära 1,0 och är därför ytterst värdefulla läkemedel för behandling av bakteriella CNS-infektioner.

Administrera läkemedel ”rakt in” i cerebrospinalvätskan (CSV)
De läkemedel som har lliten förmåga att passera blod-/hjärnbarriärren kan administreras direkt cerebrospinalvätskan. Samtidig intravenös behandling är lämpligt. Det bör noteras att sådan administration av läkemedel är nästan alltid en off-label användning (sker på läkarens risk) och kräver därför en tydlig indikation av infektion i CNS, vilket många av er känner till tyvärr kan vara svårt att styrka.

Läkemedel för behandling av herpesvirus
Införsel av aciklovir i CSV var måttlig efter administrering av både oral aciklovir och valacyclovir (efter oral administrering omvandlas valaciklovir till aciklovir). CSV-penetration av ganciklovir uppskattas av AUC CSV / AUC S -förhållandet i en icke-human primatmodell var 0,155 ± 0,071 ( 224 ), vilket tyder på en CSF penetration som liknar aciklovir. Forskarna hittade ingen information om penetration av cidofovir och famciklovir i human CSV.

Antiretrovirala läkemedel
Det finns inga bra studier på människor när det gäller penetration av läkemedel för behandling av HIV-infektioner i CNS. Dålig penetrering av antiretrovirala läkemedel i CNS tillåter fortsatt HIV-replikation.

Antisvampmedel
Det klassiska svampdödande medlet amfotericin B, aktivt mot de flesta svampar av klinisk betydelse,  består av stora molekyler. Deras storlek hindrar inträde av läkemedlet i CNS. I djurförsök och några få studier på människor var koncentrationerna av icke inkapslat amfotericin B mindre än 1% av motsvarande serum eller plasmanivåer.

Öka dosering och frekvens kan vara ett alternativ
Det enklaste sättet att öka läkemedelskoncentrationer i CNS är att öka den systemiska dosen. Standarddosen för exempelvis meropenem för extracerebrala infektioner är tre st 1 gramdoser / dag, medan för meningit hos vuxna, är standarddosen tre st 2 gramdoser / dag.
Källa

Alternativa eller innovativa behandlingar
Det finns redan idag så kallade aminosyraterapi, peptidterapi med mera då kortkedjiga peptider verkar kunna passera BBB. Ryssarna har flera olika läkemedel baserat på peptider. Men den allmänna kunskapen om detta verkar fortfarande var låg.
Källa

Amino Acid Therapy
Det finns även andra innovativa behandlingar på olika håll i världen, bl a för att öka neurotransmitternivåer i hjärnan genom intag av aminosyror (tillsammans med nödvändiga kofaktorer) som kan passera BBB. Natural Path Health Center, Wisconsin USA, är en sådan klinik som använder sig av ”Amino Acid Therapy”.
Källa

Svensk professors egna erfarenheter
Professor Göran Petersson, Kemi- och Bioteknik, Chalmers, skrev ett pm i maj 2011, delvis utifrån egna erfarenheter då han drabbades av muskelreumatism (polymyalgi).

Han menar att kroniska och autoimmuna inflammationer ofta är kopplade till obalanser i cytokinernas reglering. Cytokiner har särskilt stor betydelse vid inflammationer och finns då ofta i förhöjda halter så att immunförsvaret överaktiveras. Kroppens eget kortisol har liksom olika kortisonpreparat kraftfull effekt mot inflammationer. Brist på kortisol ökar risken för inflammation.

Han radar upp olika exempel på vad som kan fungera mot just inflammationer och överaktivt immunförsvar, bl a omega-3 och curcumin från kryddväxten gurkmeja.
Källa